Клинические противопоказания к АСИТ

Ключевые слова:

Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ), подкожная иммунотерапия (ПКИТ), сублингвальная иммунотерапия (СЛИТ), иммунотерапия ядами перепончатокрылых насекомых (ИТЯ), абсолютные и относительные клинические противопоказания к АСИТ

Введение

Представлен анализ международных позиционных документов, Федеральных клинических рекомендаций и отечественных публикаций освещающих противопоказания к применению аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ) за последние годы. Подробно описаны абсолютные и относительные клинические противопоказания применения АСИТ.

Учитывая существование различных форм аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ), 2 а также отсутствие должного освещения проблемы противопоказаний к АСИТ в современной медицинской литературе, была создана оперативная группа Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (EAACI) для обновления клинических рекомендаций для подкожной АСИТ (ПКИТ) и сублингвальной АСИТ (СЛИТ) при респираторной аллергии и аллергии на яд перепончатокрылых насекомых. Проведя анализ большого массива литературы, эксперты оперативной группы оценили использование АСИТ при различных нозологиях (бронхиальная астма, аутоиммунные заболевания, злокачественные новообразования, приобретенные иммунодефициты, сердечно-сосудистые заболевания, другие хронические заболевания (в том числе и психические расстройства)); при длительной терапии блокаторами b -адренорецепторов, ингибиторами АПФ, ингибиторами МАО; при беременности; для детей старше 5 лет, а также для пациентов со слабой приверженностью к лечению. Для каждого вышеописанного состояния предъявлялись следующие условия при прогнозированном одновременном проведении АСИТ: влияние на сопутствующие заболевания, появление более выраженных нежелательных реакций, а также снижение эффективности АСИТ. Следовательно, для назначения курса АСИТ необходимо учитывать не только различную сопутствующую патологию, но и оценивать соотношение «риск/польза» для каждого пациента.

Клиническое противопоказание к АСИТ – это ситуация, при которой экстракт аллергена не должен быть назначен, так как он может нарушить состояние здоровья данного пациента в связи с наличием сопутствующих заболеваний и/или их медикаментозной терапией, а также в силу возрастных ограничений [1]. Противопоказания должны быть однозначными и четко сформулированными. В настоящее время противопоказания для АСИТ ингаляционными аллергенами и к иммунотерапии ядами (ИТЯ) отличаются [2–5].

Клинические противопоказания к АСИТ могут быть «абсолютными» или «относительными». Лечение пациента с относительным противопоказанием оправданно, если ожидаемая польза превышает любой риск, возникший при проведении АСИТ. На сегодняшний момент эти термины употребляются в литературе неоднозначно; нет достоверной информации применения клинических противопоказаний как для СЛИТ, так и для ПКИТ, что приводит к возникновению клинических, правовых и этических разногласий. Следовательно, врач должен объяснить пациенту клинические противопоказания с точки зрения соотношения риска и пользы лечения при назначении АСИТ.

Адрес для корреспонденции

Курбачёва Оксана Михайловна E-mail: kurbacheva@gmail.com

Методология

Оперативная группа EAACI состояла из 14 европейских специалистов по аллергии и клинической иммунологии. Выбранные члены экспертной группы провели исследование литературы для выявления наиболее распространенных и актуальных клинических состояний, сопутствующих заболеваний, которые в настоящее время рассматриваются как «абсолютные» или «относительные» клинические противопоказания к АСИТ при респираторной аллергии и аллергии на яды жалящих насекомых.

Другие члены группы оценивали полученные результаты, при необходимости проводили поиск в национальных и международных руководствах, обращались непосредственно в национальные аллергологические общества.

После того как были сформулированы наиболее распространенные противопоказания к АСИТ, коллектив экспертов осуществил оценку 2333 опубликованных статей, содержавших максимально полезную информацию по клиническим противопоказаниям к АСИТ. На основании результатов поиска выбраны следующие клинические противопоказания:

1. Бронхиальная астма

2. Аутоиммунные заболевания

3. Злокачественные новообразования

4. Приобретенный иммунодефицит (ВИЧ и СПИД)

5. Сердечно-сосудистые заболевания

6. Терапия блокаторами b -адренорецепторов

7. Терапия ингибиторами АПФ

8. Терапия ингибиторами моноаминоксидазы (ИMAO)

9. Дети в возрасте до 5 лет

10. Беременность и лактация

11. Другие хронические заболевания (хронические инфекции, врожденный иммунодефицит, психические расстройства, хронические воспалительные заболевания), состояния, требующие назначения иммунодепрессантов, неспособность общения и плохая приверженность к лечению.

Благодаря системному подходу экспертная группа оценила каждое состояние по следующим позициям: «Есть ли отрицательное влияние АСИТ на сопутствующее состояние/заболевание?», «Ожидается ли появление более частых или тяжелых нежелательных явлений, связанных с АСИТ?»,

«Ожидается ли, что АСИТ будет менее эффективной?». В дальнейшем после оценки опубликованных данных были сформулированы клинические рекомендации, уровень доказательности, оцененные в соответствии с «Классификацией доказательств и рекомендаций», принятой Шекелем [3, 6] (табл. 1).

Бронхиальная астма

• АСИТ следует рассматривать для лечения пациентов с бронхиальной астмой, симптомы которой четко связаны с соответствующим аллергеном.

• Мета-анализы подтвердили, что АСИТ может значительно уменьшать проявления бронхиальной астмы и потребность в лекарственных препаратах, а также приводит к восстановлению измененных параметров функций легких и уменьшает бронхиальную гиперреактивность у взрослых и детей [7–11].

• Эффективность АСИТ у пациентов с бронхиальной астмой наиболее высока при применении стандартизированных  экстрактов  аллергена  из клещей домашней пыли, шерсти животных, пыльцы деревьев, луговых и сорных трав, плесневых грибков (альтернария). В настоящее время отсутствуют однозначные факты использования других экстрактов или смесей аллергенов [12].

• При оценке результатов исследований применения АСИТ при бронхиальной астме необходимо учитывать значительную статистическую, методологическую и клиническую неоднородность. Следовательно, для интерпретации будущих исследований требуется стандартизация оценки симптомов бронхиальной астмы и медикаментозной терапии [13]. Пациенты с тяжелой формой бронхиальной астмы, как правило, исключены из клинических испытаний, и, таким образом, данные, в которых ОФВ1 используется в качестве контролируемого параметра, отсутствуют.

• При назначении АСИТ следует должным образом оценивать уровень «текущего клинического контроля» для каждого пациента, измеряя пиковую скорость выдоха (ПСВ) до каждой инъекции; откладывать инъекцию, если функция легких снизилась >20% от оптимального индивидуального значения [4].

• Пациенты с тяжелой формой БА или медикаментозно неконтролируемой формой имеют высокий риск более частых и тяжелых системных реакций к респираторным аллергенам, преимущественно при использовании ПКИТ [3, 15, 16].

• По результатам Европейского исследования (были обследованы 1738 пациентов, которые получили 60 785 инъекций) сделан вывод, что системные реакции чаще возникали у пациентов с БА, чем у пациентов без нее (4,1% против 1,1% соответственно) [17].

• Исследования в США показали, что летальный исход от ПКИТ чаще встречался у пациентов с симптоматической и/или интермиттирующей формой бронхиальной астмы [14, 15]. Американский подход заключается в применении случайных смесей, так что данные по летальности не могут быть использованы для общей совокупности. В 1986 г. комитет Соединенного Королевства по безопасности лекарственных средств сообщил о 16 смертельных случаях из-за АСИТ, произошедших у пациентов с частично контролируемой БА [18].

• Не следует применять АСИТ у пациентов с неконтролируемыми симптомами БА [3, 4, 19].

• Использование премедикации, антигистаминных препаратов или моноклональных антител (омализумаб) [20, 21] для контроля бронхиальной астмы у пациентов, которые трудно поддаются лечению, может расширить показания для применения АСИТ.

• Результаты исследований свидетельствуют о более высокой безопасности АСИТ при использовании СЛИТ и аллергоидов в сравнении с пролонгированными или водными экстрактами [22].

• Пациентам с аллергией на яд перепончатокрылых с проявлениями бронхиальной астмы проводят обычное лечение. Следует должным образом оценивать БА при каждом обращении по поводу ИТЯ.

Таким образом, частично контролируемая/ неконтролируемая бронхиальная астма является абсолютным (но, возможно, временным) противопоказанием для АСИТ; а частично контролируемая БА является относительным противопоказанием для АСИТ (табл. 2). Контролируемая бронхиальная астма (независимо от степени ее тяжести) не является противопоказанием для АСИТ. Уровень доказательств: A – для ПКИТ; D – для СЛИТ; НД – для ИТЯ.

Таблица 1. Ответы на вопросы по эффективности и безопасности АСИТ при различных заболеваниях (уровень доказательности)

Примечание. АСИТ – аллерген-специфическая иммунотерапия; ИМАО – ингибиторы моноаминоксидазы; ПКИТ – подкожная иммунотерапия; СЛИТ – сублингвальная иммунотерапия; ИТЯ – иммунотерапия ядами; НД – не доказано.

Аутоиммунные заболевания

• В настоящее время сопутствующее аутоиммунное расстройство/заболевание является относительным противопоказанием в некоторых рекомендательных документах [3, 23] и абсолютным противопоказанием в других [24]. Это привело к тому, что большинство аллергологов отказываются проводить АСИТ у пациентов с сопутствующими аутоиммунными заболеваниями.

• При проведении курса АСИТ с использованием адъювантов на основе алюминия возможно развитие аутоиммунных процессов, что описывается в некоторых отчетах о клинических случаях [25–30]. На сегодняшний момент опубликован только один доказанный клинический случай ревматоидного артрита, индуцированного АСИТ пчелиным ядом у пациента с ранее отрицательным уровнем ревматоидного фактора и антициклического цитруллинированного пептида (АЦЦП) [31]. Факт описанного аутоиммунного/аутовоспалительного синдрома, индуцированный адъювантами [32], является предположением.

• В результате обработки историй болезней с 1980 по 1993 г. определили самое распространенное аутоиммуное заболевание, проявляющееся при использовании смеси аллергенов при ПКИТ [29, 33, 34], – васкулит.

• Давно известны несколько клинических случаев успешного проведения АСИТ у пациентов с наличием аутоиммунных заболеваний до начала иммунотерапии, не приводивших к обострению аутоиммунных процессов [35].

• Не было идентифицировано ни одного контролируемого исследования по рискам, связанным с АСИТ у пациентов с аллергией и сопутствующим аутоиммунным заболеванием. Ухудшение течения основного заболевания является гипотетическим. Кроме того, необходимо учитывать неоднородность между различными типами аутоиммуных заболеваний.

• Аутоиммуные заболевания не влияют на эффективность АСИТ, не являются предрасполагающим фактором для развития тяжелых побочных эффектов при проведении АСИТ. Руководства сходятся во мнении, что АСИТ следует прекратить в случае развития аутоиммуного заболевания и что АСИТ противопоказана пациентам с активной формой аутоиммуных заболеваний.

  Таким образом, АСИТ можно назначать пациентам с сопутствующим аутоиммунным заболеванием, но с осторожностью, так как оно является относительным противопоказанием в состоянии ремиссии (см. табл. 2) и одновременно абсолютным противопоказанием при активной форме заболевания (см. табл. 2). Степень убедительности доказательств: D.

Таблица 2. Абсолютные (А) и относительные (О) противопоказания для АСИТ

Примечание. АСИТ – аллерген-специфическая иммунотерапия; ИМАО – ингибиторы моноаминоксидазы; ПКИТ – подкожная иммунотерапия; СЛИТ – сублингвальная иммунотерапия; А – абсолютное противопоказание; О – относительное противопоказание; Нет – нет противопоказаний.

Злокачественные новообразования

• Согласно некоторым руководствам [3, 4, 7], сопутствующие острые или клинически значимые злокачественные опухоли считаются абсолютным противопоказанием для АСИТ аэроаллергенами, в то время как в других источниках нет упоминания об этих заболеваниях [36].

• У пациентов со злокачественными неопластическими заболеваниями существует повышенный риск обострения заболевания при проведении АСИТ [37]. Данное противопоказание было принято из соображений безопасности и этики, так как не может быть исключена возможная иммунологическая реакция между новообразованием и АСИТ.

• При наличии у пациентов с аллергией на яд перепончатокрылых насекомых выраженной сенсибилизации (например, при мастоцитозе или любом предшествующем состоянии, угрожающем жизни) и сопутствующей онкологии показано применение ИТЯ для предотвращения летального исхода в случае ужаления перепончатокрылым насекомым. Вывод: злокачественные онкологические заболевания являются абсолютным противопоказанием, но ИТЯ рекомендуется пациентам с выраженной сенсибилизацией к яду перепончатокрылых насекомых (см. табл. 2). Степень убедительности доказательств: D.

Терапия блокаторами b₂-адренорецепторов

• Выполнено много исследований c участием людей [38, 39] и на животных [40–42], а также существуют определенные клинические доказательства [43–45], что фармакологическая блокада b -адренорецепторов влияет на анафилаксию.

• Применение блокаторов b -адренорецепторов локально и/или перорально у отдельных пациентов непредсказуемо [46].

• Во время неотложной терапии у пациентов, длительно принимающих блокаторы b -адренорецепторов, существенным образом изменяется фармакотерапевтическое действие эпинефрина/ адреналина и изопротеренола, терапевтическая доза которых в данной ситуации может превышать 80-кратную [39, 47]. Следовательно, неотложная фармакотерапия становится неэффективной или может вызвать нежелательные a-адренергические и ваготонические эффекты [48]. Кроме того, блокада b и b -адренорецепторов при использовании эпинефрина может способствовать беспрепятственному возникновению a-адренергического и ваготонического влияния, что может привести к увеличенному выделению медиаторов, бронхоспазму и брадикардии [41].

• Наличие сопутствующей сердечно-сосудистой патологии, пожилой возраст пациентов и высокий уровень сенсибилизации к яду перепончатокрылых насекомых являются предрасполагающими факторами летального исхода в случае ужаления насекомыми [49, 50]. У данных пациентов, которые, вероятно, получают терапию b-адреноблокаторами, следует проводить ИТЯ при наличии жизненных показаний [51].

Вывод: у пациентов, принимающих блокаторы b -адренорецепторов, анафилактические реакции развиваются не чаще, чем у лиц без лечения блокаторами b -адренорецепторов. С другой стороны, эти пациенты могут иметь повышенный риск более серьезных системных реакций, а неотложная терапия может быть неэффективной. На основании соотношения риск/польза нет противопоказаний для ИТЯ у пациентов, принимающих блокаторы b -адренорецепторов, но это является относительным противопоказанием для АСИТ другими аллергенами. При проведении вышеописанным пациентам курса АСИТ желательно по возможности заменить блокаторы b -адренорецепторов на альтернативные препараты. Если по медицинским показаниям требуется постоянный прием блокаторов b -адренорецепторов и отсутствует какая-либо адекватная альтернатива, то следует внимательно оценить состояние пациентов, учитывая соотношение индивидуального риска/пользы (см. табл. 2). Степень убедительности доказательств: C.

Терапия ингибиторами АПФ

• В результате обработки клинических данных выявлено: пациенты, получающие ингибиторы АПФ в течение длительного времени, а также находящиеся на ИТЯ, имеют предрасположенность к развитию анафилактической реакции в виде гипотензии [52, 53].

• При развитии анафилаксии у пациента, который длительно получает ингибиторы АПФ, снижается активность ренин-ангиотензиновой системы (РАС), которая является частью компенсаторного физиологического ответа на анафилаксию. Следовательно, симптомы анафилаксии становятся более выраженными [54–56].

• Факт приема ингибиторов АПФ пациентами еще до проведения ИТЯ не был признан абсолютным фактором риска развития побочных эффектов во время проведения ИТЯ [57]. Это соответствует последним данным крупного одноцентрового наблюдательного группового исследования, котороев ключило 743 пациентов после проведения курса ИТЯ [58].
  

• Терапия ингибиторами АПФ может снижать лечебную эффективность ИТЯ [59].

Вывод: прием ингибиторов АПФ во время проведения курса ИТЯ не связан с развитием побочных эффектов, но может являться фактором риска развития более тяжелой анафилаксии и неэффективности ИТЯ. Необходимо по возможности заменить терапию ингибиторами АПФ на альтернативные препараты у пациентов с аллергией на яд перепончатокрылых насекомых. Для пациентов, получающих ингибиторы АПФ, курс АСИТ ингаляционными аллергенами не противопоказан (см. табл. 2). Степень убедительности доказательств: C.

Терапия ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО)

• Применение ИМАО на сегодняшний момент ограничено в связи с развитием потенциально опасных реакций, таких как тахикардия и гипертензия [60].

• ИМАО блокируют распад симпатомиметических препаратов, следовательно, неотложная терапия эпинефрином может привести к тяжелой резистентной гипертензии или тахикардии у пациентов, получающих ИМАО во время проведения курса АСИТ [60, 61].

• У пациентов, которые получают обратимые ИМАО, при проведении курса АСИТ, развитие неконтролируемой гипертензии и тахикардии менее вероятно [60].

Вывод: назначение АСИТ пациентам, получающим ИМАО, не противопоказано, однако необходимо соблюдать осторожность при назначении эпинефрина таким пациентам (см. табл. 2). Степень убедительности доказательств: D.

Сердечно-сосудистые заболевания

• Основываясь на показателях смертности, выявлено, что у пожилых пациентов с аллергией на яд перепончатокрылых насекомых, которые имеют сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, риск развития летального исхода от ужаления насекомыми повышен [49]. Таким образом, пожилым пациентам проводится курс ИТЯ по жизненным показаниям.

• Не существует достоверной информации, что у пациентов с ишемической болезнью сердца и аритмией высок риск развития побочных эффектов или необходимость в проведении неотложной терапии во время проведения курса АСИТ.

• По данным 10-летнего реестрового наблюдательного исследования, применение ПКИТ по поводу аллергии ассоциировалось с более низким риском развития ишемической болезни сердца и острого инфаркта миокарда по сравнению с фармакологической противоаллергической терапией [62]. Вывод: сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания не являются противопоказанием для ИТЯ, но они являются относительным противопоказанием для АСИТ ингаляционными аллергенами. Необходима консультация кардиолога перед началом АСИТ для оценки течения сердечно-сосудистого заболевания, его терапии и риска развития анафилаксии (прогнозируемое назначение эпинефрина и его эффективность) (см. табл. 2). Степень убедительности доказательств: D.

Дети младше 5 лет

• В руководствах по АСИТ возрастное ограничение для детей, которым она рекомендована скорее по практическим соображениям, чем на основании полученных данных, – пять лет [7, 8, 5, 23, 24]. В данной возрастной группе существуют практические проблемы, такие как затрудненный контакт с пациентом.

• Дети до трех лет могут не сообщить о ранних симптомах аллергических реакций на введение аллергена при проведении инъекционной АСИТ, что рассматривается как проблема безопасности.
  
  Однако нет достоверной информации, что это является проблемой для детей с пищевой аллергией и пациентов, следующих протоколам СЛИТ [63–65].

• Для пациентов данной возрастной группы есть несколько научно обоснованных исследований, демонстрирующих эффективность лечения АСИТ [66].

• Результаты мексиканского исследования, включавшего детей от 2 до 5 лет, получавших СЛИТ при наличии сенсибилизации к клещам домашней пыли, демонстрируют появление нежелательных реакций от легкой до умеренной степени [67]. Не было различий в профиле безопасности СЛИТ у детей в возрасте меньше 5 лет и детей старшего возраста [68–70].

• Существует информация об использовании ИТЯ у 2-летних пациентов, но подробные данные отсутствуют [71, 72].

• Для детей старше 5 лет характерны такие же условия/противопоказания при проведении курса АСИТ, как и взрослым. Никакая другая возрастная группа не является противопоказанием для проведения АСИТ.

Вывод: АСИТ не проводится детям до двух лет. Дошкольный возраст (от 2 до 5 лет) является относительным противопоказанием для АСИТ. Поэтому назначение АСИТ должно рассматриваться индивидуально. В отношении других возрастных групп нет каких-либо других особенностей (см. табл. 2). Степень убедительности доказательств: D.

Беременность

• Не существует достоверной информации о тератогенном влиянии АСИТ [73].

• Анафилактические реакции являются причиной аномалий плода в связи с вазоконстрикцией плаценты, увеличением частоты маточных сокращений и потенциальной потребностью в применении эпинефрина [74, 75]. Гипоксемия матери во время анафилаксии может привести к самопроизвольному аборту, преждевременным родам и, следовательно, материнской заболеваемости или летальности [74].

• АСИТ респираторными аллергенами позволяет контролировать симптомы и предотвращает обострение аллергии, которая оказывает косвенное воздействие на здоровье матери и плода [76–78].

• ИТЯ у женщин с аллергией на яд перепончатокрылых насекомых является эффективной защитой от оцененного в 3–5% риска при повторной анафилаксии после ужаления во время беременности [79].

• Проведено проспективное исследование, в котором сравнивалась безопасность СЛИТ с традиционной фармакотерапией у беременных женщин. Выявлен более низкий процент осложнений в группе СЛИТ по сравнению с контрольными группами и генеральной совокупностью [80].

• В нескольких ретроспективных исследованиях была подтверждена безопасность АСИТ во время беременности [81]. В частности, в ретроспективном исследовании процент абортов, токсемии и преждевременных родов был выше в группе женщин, которые отказались от АСИТ, по сравнению с группой беременных, получавших АСИТ [82]. В том же исследовании процент осложнений у беременных, получающих АСИТ, не был выше такового в генеральной совокупности [82].

• По результатам исследования, которое оценивало безопасность ИТЯ при беременности, не было выявлено значительного повышения рисков, связанных с ИТЯ [79].

• На настоящий момент необходимо изучение влияния проведения АСИТ беременной женщине на формирование аллергии у ее ребенка.

Вывод: назначение АСИТ во время беременности противопоказано. Рекомендуется продолжать хорошо переносимую АСИТ во время беременности под контролем врача аллерголога-иммунолога (см. табл. 2). Степень убедительности доказательств: D.

Приобретенный иммунодефицит

• Проведение АСИТ возможно у пациентов с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), страдающих аллергией. Теоретически иммунная модуляция во время АСИТ может повлиять на активизацию инфицированных CD4⁺-клеток. Однако есть предположение, что АСИТ может проводиться у пациентов с сенсибилизацией к пыльцевым аллергенам и к аллергенам клещей домашней пыли с сопутствующей ВИЧ-инфекцией «от ранней до умеренной стадии», не связанной с синдромом приобретенного иммунного дефицита (СПИДа), с количеством CD4⁺-клеток ³400/мкл и неопределяемой вирусной нагрузкой [83, 84].

• Нет данных о проведении контролируемых исследований о проведении АСИТ у ВИЧ-инфицированных пациентов.

• АСИТ не вызывает прогрессирования стадии ВИЧ-инфекции, и in vitro маркеры сохраняются на начальных уровнях даже после нескольких лет АСИТ. Данный факт был подтвержден при проведении мониторинга основных маркеров ВИЧ-инфекции (количества CD4⁺-клеток и вирусной нагрузки), который регулярно выполнялся для этих пациентов. Применение АСИТ для этих пациентов считается нецелесообразным, хотя у них присутствовала множественная аллергия, и они получали лечение смесью экстрактов аллергенов.

• Нет достоверного подтверждения относительно проведения ИТЯ. Решение вопроса о проведении ИТЯ должно рассматриваться индивидуально и по жизненным показаниям.

• АСИТ считается безопасной для ВИЧ-инфицированных пациентов, у которых отсутствуют выраженные симптомы (категории A и B/CDC классификация 1993 г. [85]), а количество CD4⁺-клеток >200/мкл. В течение первых трех месяцев проводится ежемесячный контроль состояния, а затем ежеквартальный.
  

Вывод: ВИЧ-инфекция является относительным противопоказанием для проведения АСИТ. АСИТ может выполняться на индивидуальной основе (табл. 3). Степень убедительности доказательств: D.

Все текущие опубликованные случаи относятся к пациентам, получающим антиретровирусную терапию – HAART. Не существует доказательств, что АСИТ безопасна для нелеченных ВИЧ-инфицированных пациентов, так что в этой ситуации ее не следует проводить. Любые случаи ВИЧ-инфекции, относящиеся к категории C (классификация CDC 1993 г.) считается абсолютным противопоказанием для АСИТ (см. табл. 2). Степень убедительности доказательств: НД.

Другие хронические заболевания и приверженность к лечению

• Некоторые сопутствующие заболевания (ментальные и/или психические расстройства) вызывают опасения при проведении АСИТ, которые относятся в приверженности к лечению и сотрудничеству.

• Дисфункция иммунной системы при длительной терапии хронических инфекций, иммунодефицитах и заболеваниях, требующих приема иммунодепрессантов, является противопоказанием к проведению АСИТ.

• Для достижения безопасности и максимальной эффективности АСИТ необходимо сотрудничество врачей и пациентов. Соблюдение схемы АСИТ гарантирует эффективность, позволяет избежать побочных эффектов, связанных с АСИТ. Несоблюдение методики и правил лечения может являться причиной прекращения АСИТ.

• Пациенты, которые психически или физически не способны общаться, являются кандидатами, не пригодными для ПКИТ или ИТЯ, так как они не могут адекватно оценить свое состояние, что ведет к несвоевременной объективной оценке развившихся аллергических реакций, которые могут привести к летальному исходу. ПКИТ может быть предложена пациентам с психическими заболеваниями только во время постоянного присутствия опекуна. ИТЯ всегда должна выполняться с осторожностью и под тщательным контролем.

• До начала проведения АСИТ все психические расстройства должны быть компенсированы, а пациент должен строго придерживаться назначенной базисной терапии. В дальнейшем необходимо сотрудничество между врачом аллергологом-иммунологом и лечащим врачом пациента.

• Хронические инфекции, такие как гепатит B или C, не являются противопоказанием для назначения АСИТ, но должна быть достигнута ремиссия заболевания.

• Подкожный способ введения аллергена противопоказан пациентам с саркоидозом (это системное воспалительное заболевание, которое в некоторых случаях может вызывать формирование подкожных узелков во время ПКИТ и ИТЯ [86]); для данных пациентов СЛИТ является хорошей альтернативой.

• По данным литературы, первичные иммунодефициты являются противопоказанием для АСИТ респираторными аллергенами, но не для ИТЯ [23, 24]. Каждый иммунодефицит оказывает различное воздействие и имеет индивидуальный патологический механизм развития. Например, дефицит IgA (самый распространенный первичный иммунодефицит) часто не диагностируется, поскольку не оказывает существенного влияния на жизнь человека; АСИТ в основном применятся в недиагностированных случаях. Эффективность терапии является первостепенным параметром для решения вопроса о назначении АСИТ лицу с первичным иммунодефицитом, а учитывая врожденные нарушения иммунитета, эффективность гипотетически проведенного курса АСИТ сомнительна.

• В некоторых руководящих положениях указано, что сопутствующее лечение иммунодепрессивными препаратами является противопоказанием, так как снижается эффективность АСИТ [23]. Однако лечение антителами против IgE, которое также считается иммунодепрессивным, поскольку блокирует IgE, является исключением. Оно использовалось в качестве дополнительной терапии для лучшей переносимости ИТЯ [87, 88] и АСИТ аллергенами из пыльцы амброзии [89].

Таблица 3. Резюме клинических противопоказаний к АСИТ

Примечание. АСИТ – аллерген-специфическая иммунотерапия; ИМАО – ингибиторы моноаминоксидазы; ПКИТ – подкожная иммунотерапия; СЛИТ – сублингвальная иммунотерапия; ИТЯ – иммунотерапия ядами; НД – не доказано.

Вывод: АСИТ назначается индивидуально для каждого пациента, учитывая вышеописанные факторы как относительные противопоказания (см. табл. 2). Степень убедительности доказательств: НД. В заключение следует подчеркнуть следующее.

Учитывая многолетний опыт применения АСИТ при респираторной аллергии (ПКИТ или СЛИТ) и аллергии на яд перепончатокрылых насекомых (ИТЯ), некоторые нозологии, встречающиеся в клинической практике, не имеют четких и гармонизированных критериев, которые необходимы для определения их в качестве абсолютных или относи- тельных противопоказаний к проведению АСИТ.

Недостаток исследований для изучения вышеописанной темы имеет юридические, этические и практические причины. Необходимо объединить усилия научного сообщества по проведению исследований для изучения клинических противопоказаний к АСИТ.

Несмотря на небольшое количество доступной научно обоснованной информации, проведена практическая оценка противопоказаний к АСИТ (табл. 3). Сделан вывод, что к «абсолютным» проти- вопоказаниям относится неконтролируемая БА, активные злокачественные новообразования, СПИД и возраст ребенка младше двух лет. Кроме того, беременность является «абсолютным» противопоказанием для начала АСИТ. Относительные противопоказания следующие: частично контролируемая астма, использование блокаторов b₂-адренорецепторов и ингибиторов АПФ, сердечно-сосудистые заболевания, ВИЧ-инфекция, иммунодефициты, психические расстройства и употребление иммунодепрессивных препаратов.

Следовательно, решение о назначении АСИТ основывается на оценке состояния конкретного пациента; врачи всегда должны принимать во внимание соотношение риска и пользы при назначении курса АСИТ.

Информация об источниках финансирования

Финансовой поддержки в настоящей статье не было.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что они не имеют конфликта интересов.

Литература

1. http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol2/c/smpc_guideline_rev2_en.pdf(assessed 2 April 2015).

2. Pesek R.D., Lockey R.F. Treatment of Hymenoptera venom allergy: an update. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2014, v. 14, p. 340-346.

3. Cox L., Nelson H., Lockey R. et al. Allergen immunotherapy: a practice parameter third update. J. Allergy Clin. Immunol. 2011, v. 127, p. 1-55.

4. Alvarez-Cuesta E., Bousquet J., Canonica G.W. et al. EAACI, Immunotherapy Task Force. Standards for practical allergen-specific immunotherapy. J. Allergy. 2006, v. 61, p. 1-20.

5. Krishna M.T., Ewan P.W., Diwakar L. et al. Diagnosis and management of hymenoptera venom allergy: British Society for Allergy and Clinical Immunology (BSACI) guidelines. Clin. Exp. Allergy. 2011, v. 41, p. 1201-1220.

6. Shekelle P.G., Woolf S.H., Eccles M. et al. J. Clinical guidelines: developing guidelines. BMJ. 1999, v. 318, p. 593-596.

7. Bousquet J., Lockey R.F., Malling H.J. WHO, Position Paper. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. J. Allergy. 1998, v. 53, p. 1-42.

8. Wesley B.A., Calderon M.A., Casale T. et al. Update on allergy immunotherapy: American Academy of Allergy, Asthma & Immunology / European Academy of Allergy and Clinical Immunology / PRACTALL consensus report. J. Allergy Clin. Immunol. 2013, v. 131, p. 1288-1296.

9. Abramson M.J., Puy R.M., Weiner J.M. Injection allergen immunotherapy for asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2010, v. 8, CD001186.

10. Penagos M., Passalacqua G., Compalati E. et al. Meta-analysis of the efficacy of sublingual immunotherapy in the treatment of allergic asthma in pediatric patients, 3 to 18 years of age. J. Chest. 2008, v. 133, p. 599-609.

11. Compalati E., Braido F., Canonica G.W. An update on allergen immunotherapy and asthma. Curr. Opin. Pulm. Med. 2014, v. 20, p. 109-117.

12. Papadopoulos N.G., Arakawa H., Carlsen K.H. et al. International consensus on (ICON) pediatric asthma. J. Allergy. 2012, v. 67, p. 976-997.

13. Calderon M.A., Cox L., Casale T.B. et al. Multiple-allergen and single-allergen immunotherapy strategies in polysensitized patients: looking at the published evidence. J. Allergy Clin. Immunol. 2012, v. 129, p. 929-934.

14. Bousquet J., Hejjaoui A., Dhivert H. et al. Immunotherapy with a standardized Dermatophagoides pteronyssinus extract. Systemic reactions during the rush protocol in patients suffering from asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 1989, v. 83, p. 797-802.

15. Lockey R.F., Nicoara-Kasti G.L., Theodoropoulos D.S. et al. Systemic reactions and fatalities associated with allergen immunotherapy. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2001, v. 87, p. 47-55.

16. Bernstein D.I., Wanner M., Borish L. et al. Twelve-year survey of fatal reactions to allergen injections and skin testing: 19902001. J. Allergy Clin. Immunol. 2004, v. 113, p. 1129-1136.

17. Schiappoli M., Ridolo E., Senna G. et al. A prospective Italian survey on the safety of subcutaneous immunotherapy for respiratory allergy. Clin. Exp. Allergy. 2009, v. 39, p. 1569-1574.

18. Update CSM. Desensitising vaccines. Br. Med. J. 1986, v. 293, p. 948.

19. Bousquet J., Mantzouranis E., Cruz A.A. et al. Uniform defi- nition of asthma severity, control, and exacerbations: document presented for the World Health Organization Consultation on severe asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2010, v. 126, p. 926-938.

20. Nielsen L., Johnsen C., Mosbech H. et al. Antihistamine premedication in specific cluster immunotherapy: a double-blind, placebo-controlled study. J. Allergy Clin. Immunol. 1996, v. 97, p. 1207-1213.

21. Massanari M., Nelson H., Casale T. et al. Effect of pretreatment with omalizumab on the tolerability of specific immunotherapy in allergic asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2010, v. 125, p. 383-389.

22. Garcia-Robaina J.C., Sanchez I., de la Torre F. et al. Successful management of mite-allergic asthma with modified extracts of Dermatophagoides pteronyssinus and Dermatophagoides farina in a double-blind, placebo-controlled study. J. Allergy Clin. Immunol. 2006, v. 118, p. 1026-1032.

23. Walker S.M., Durham S.R., Till S.J. et al. BSACI guidelines immunotherapy for allergic rhinitis. Clin. Exp. Allergy. 2011, v. 41, p. 1177-1200.

24. Alvarez-Cuesta E., Beristain A. Conduite pratique de l’immu- noth_erapie. Practical management of immunotherapy. Revue Française d’Allergologie et d’Immunologie Clinique. 2003, v. 43, p. 301-309.

25. Turkcapar N., Kinikli G., Sak S.D. et al. Specific immunotherapy-induced Sjogren’s syndrome. Rheumatol Int. 2005, v. 26, p. 182-184.

26. Nakajima H., Ohtsuka S., Nishina T. et al. Multiple sclerosis after allergen-specific immunotherapy and influenza vaccination. J. Eur. Neurol. 2003, v. 50, p. 248-249.

27. Maciel B.M., Morfin B.M. Specific immunotherapy – related scleroderma. Case report. Rev. Allerg. Mex. 2009, v. 56, p. 135-144.

28. Quirce S., Fernandez R.M., Losada E. et al. Recurrent pericarditis: a rare complication of allergen immunotherapy. J. Allergy. 1992, v. 47, p. 343-345.

29. Taylor R.J. Hypersensitivity vasculitis occurring in a patient receiving immunotherapy. J. Allergy Clin. Immunol. 1991, v. 87, p. 889-890.

30. Berbis P., Carena M.C., Auffranc J.C. et al. Cutaneo-systemic necrotizing vasculitis occurring during desensitization. J. Ann. Dermatol. Venereol. 1986, v. 113, p. 805-810.

31. Ghoreschi K., Fischer J., Biedermann T. Manifestation of rheumatoid arthritis during subcutaneous allergen-specific immunotherapy with bee venom. J. Allergy Clin. Immunol. 2012, v. 130, p. 1438-1439.

32. Perricone C., Colafrancesco S., Mazor R.D. et al. Autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants (ASIA) 2013: unveiling the pathogenic, clinical and diagnostic aspects. J. Autoimmun. 2013, v. 47, p. 1-16.

33. Branco-Ferreira M., Clode M.H., Palma-Carlos A.G. Distal digital vasculitis induced by specific immunotherapy. J. Allergy. 1998, v. 53, p. 102-103.

34. Cabrera G.E., Citera G., Gutierrez M. et al. Digital vasculitis following allergic desensitization treatment. J. Rheumatol. 1993, v. 20, p. 1970-1972.

35. Fiorillo A., Fonacier L., Diola C. Safety of allergenic immu- notherapy in systemic lupus erythematosus. J. Allergy Clin. Immunol. 2006, v. 117 (2 Suppl), p. 264.

36. Golden D.B., Moffitt J., Nicklas R.A. et al. Stinging insect hypersensitivity: a practice parameter update. J. Allergy Clin. Immunol. 2011, v. 127, p. 852-854.

37. Palomares O., Yaman G., Azkur A.K. et al. Role of T-regulatory cells in immune regulation of allergic diseases. Eur. J. Immunol. 2010, v. 40, p. 1-9.

38. Shereff R.H., Harwell W., Lieberman P. et.al. Effect of beta adrenergic stimulation and blockade on immediate hypersensitivity skin test reactions. J. Allergy Clin. Immunol. 1973, v. 52, p. 328-333.

39. Hiatt W.R., Wolfel E.E., Stoll S. et al. Beta-2 adrenergic blockade evaluated with epinephrine after placebo, atenolol, and nadolol. Clin. Pharmacol. Ther. 1985, v. 37, p. 2-6.

40. Assem E.S., Schild H.O. Antagonism by beta-adrenoceptor blocking agents of the antianaphylactic effect of isoprenaline. Br. J. Pharmacol. 1971, v. 42, p. 620-630.

41. Matsumura Y., Tan E.M., Vaughan J.H. Hypersensitivity to histamine and systemic anaphylaxis in mice with pharmacologic beta adrenergic blockade: protection by nucleotides. J. Allergy Clin. Immunol. 1976, v. 58, p. 387-394.

42. Nisam M.R., Zbinden A., Chesrown S. et al. Distribution and pharmacological release of histamine in canine lung in vivo. J. Appl. Physiol. 1978, v. 44, p. 455-463.

43. Jacobs R.L., Rake G.W., Fournier D.C. et al. Potentiated anaphylaxis in patients with drug-induced beta-adrenergic blockade. J. Allergy Clin. Immunol. 1981, v. 68, p. 125-127.

44. Newman B.R., Schultz L.K. Epinephrineresistant anaphylaxis in a patient taking propranolol hydrochloride. Ann. Allergy. 1981, v. 47, p. 35-37.

45. Kivity S., Yarchovsky J. Relapsing anaphylaxis to bee sting in a patient treated with beta-blocker and Ca blocker. J. Allergy Clin. Immunol. 1990, v. 85, p. 669-670.

46. Toogood J.H. Beta-blocker therapy and the risk of anaphylaxis. CMAJ. 1987, v. 137, p. 587-588.

47. Cleaveland C.R., Rangno R.E., Shand D.G. A standardized isoproterenol sensitivity test. The effects of sinus arrhythmia, atropine, and propranolol. Arch. Intern. Med. 1972, v. 130, p. 47-52.

48. Lang D.M. Anaphylactoid and anaphylactic reactions. Hazards of beta-blockers. Drug Saf. 1995, v. 12, p. 299-304.

49. Lee S., Hess E.P., Nestler D.M. et al. Antihypertensive med- ication use is associated with increased organ system involvement and hospitalization in emergency department patients with anaphylaxis. J. Allergy Clin. Immunol. 2013, v. 131, p. 1103-1108.

50. Sasvary T., Muller U. Fatalities from insect stings in Switzerland 1978 to 1987. Schweiz Med. Wochenschr. 1994, v. 124, p. 1887-1894.

51. Bonifazi F., Jutel M., Bilo B.M. et al. Prevention and treatment of hymenoptera venom allergy: guidelines for clinical practice. J. Allergy. 2005, v. 60, p. 1459-1470.

52. Tunon-de-Lara J.M., Villanueva P., Marcos M. et al. ACE inhibitors and anaphylactoid reactions during venom immunotherapy. J. Lancet. 1992, v. 340, p. 908.

53. Ober A.I., MacLean J.A., Hannaway P.J. Lifethreatening anaphylaxis to venom immunotherapy in a patient taking an angiotensin-converting enzyme inhibitor. J. Allergy Clin. Immunol. 2003, v. 112, p. 1008-1009.

54. Hermann K., Ring J. The renin angiotensin system and hymenoptera venom anaphylaxis. Clin. Exp. Allergy. 1993, v. 23, p. 762-769.

55. Hermann K., von Tschirschnitz M., Ebner von Eschenbach C. et al. Histamine, tryptase, norepinephrine, angiotensinogen, angiotensin-converting enzyme, angiotensin I and II in plasma of patients with hymenoptera venom anaphylaxis. Int. Arch Allergy Immunol. 1994, v. 104, p. 379-384.

56. Hermann K., Ring J. The renin-angiotensin system in patients with repeated anaphylactic reactions during hymenoptera venom hyposensitization and sting challenge. Int. Arch Allergy Immunol. 1997, v. 112, p. 251-256.

57. Rueff F., Przybilla B., Bilo M.B. et al. Predictors of side effects during the buildup phase of venom immunotherapy for Hymenoptera venom allergy: the importance of baseline serum tryptase. J. Allergy Clin. Immunol. 2010, v. 126, p. 105-115.

58. Stoevesandt J., Hain J., Stolze I. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors do not impair the safety of Hymenoptera venom immunotherapy build-up phase. Clin. Exp. Allergy. 2014, v. 44, p. 747-755.

59. Rueff F., Vos B., Elberink J.O. et al. Predictors of clinical effectiveness of Hymenoptera venom immunotherapy. J. Clin. Exp. Allergy. 2014, v. 44, p. 736-746.

60. Livingston M.G., Livingston H.M. Monoamine oxidase inhibitors. An update on drug interactions. J. Drug Saf. 1996, v. 14, p. 219-227.

61. Dawson J.K., Earnshaw S.M., Graham C.S. Dangerous monoamine oxidase inhibitor interactions are still occurring in the 1990s. J. Accid. Emerg. Med. 1995, v. 12, p. 49-51.

62. Linneberg A., Jacobsen R.K., Jespersen L. et al. Association of subcutaneous allergen-specific immunotherapy with incidence of autoimmune disease, ischemic heart disease, and mortality. J. Allergy Clin. Immunol. 2012, v. 129, p. 413-419.

63. Moriset M., Moneret-Vautrin D.A., Guenard L. et al. Oral desensitization in children with milk and egg allergies obtains recovery in a significant proportion of cases. A randomized study in 60 children with cow’s milk allergy and 90 children with egg allergy. Eur. Ann. Allergy Clin. Immunol. 2007, v. 39, p. 12-19.

64. Staden U., Rolink-Werning Haus C., Brewer F. et al. Specific oral tolerance induction in food allergy in children: efficacy and clinical pattern of reaction. J. Allergy. 2007, v. 62, p. 1261-1269.

65. Barbi E., Longo G., Berti I. et al. Adverse effects during specific oral induction: in hospital «rush» phase. Eur. Ann. Allergy Clin. Immunol. 2012, v. 44, p. 18-25.

66. Penagos M., Compalati E., Tarantini F. et al. Efficacy of sublingual immunotherapy in the treatment of allergic rhinitis in pediatric patients 3 to 18 years of age: a metaanalysis of randomized, placebo-controlled, double-blind trials. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2006, v. 97, p. 141-148.

67. Rodriguez-Santos O. Sublingual immunotherapy in allergic rhinitis and asthma in 2–5-year-old children sensitized to mites. Rev. Allerg. Mex. 2008, v. 55, p. 71-75.

68. Rienzo V.D., Minelli M., Musarra A. et al. Post-marketing survey on the safety of sublingual immunotherapy in children below the age of 5 years. Clin. Exp. Allergy. 2005, v. 35, p. 560-564.

69. Agostinis F., Tellarini L., Canonica G.W. et al. Safety of sublingual immunotherapy with a monomeric allergoid in very young children. J. Allergy. 2005, v. 60, p. 133-134.

70. Fiocchi A., Pajno G., La Grutta S. et al. Safety of sublingualswallow immunotherapy in children aged 3 to 7 years. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2005, v. 95, p. 254-258.

71. Martınez-Canavate A., Tabar A.I., Eseverri J.L. et al. An epidemiological survey of hymenoptera venom allergy in the Spanish paediatric population. J. Allergol. Immunopathol. (Madr.). 2010, v. 38, p. 259-262.

72. Valentine M.D., Schuberth K.C., Kagey-Sobotka A. et al. The value of immunotherapy with venom in children with allergy to insect stings. N. Engl. J. Med. 1990, v. 323, p. 1601-1603.

73. Webster W.S., Freeman J.A.D. Prescription drugs and preg- nancy. Expert Opin. Pharmacother. 2003, v. 4, p. 949-961.

74. Simons F.E., Schatz M.J. Anaphylaxis during pregnancy. J. Allergy Clin. Immunol. 2012, v. 130, p. 597-606.

75. Helbling A., Muller U.R., Hausmann O. Uterine contractions are known side effects of venom immunotherapy. J. Investig. Allergol Clin. Immunol. 2011, v. 21, p. 330.

76. Cadavid A.P., Bannenberg G.L., Arck P.C. et al. Prevention and treatment of allergic asthma in pregnancy: from conventional drugs to new therapeutical approaches. Curr. Pharm. Biotechnol. 2011, v. 12, p. 758-764.

77. Gani F., Braida A., Lombardi C. et al. Rhinitis in pregnancy. Eur. Ann. Allergy Clin. Immunol. 2003, v. 35, p. 306-313.

78. Demoly P., Piette V., Daures J.P. Treatment of allergic rhinitis during pregnancy. J. Drugs. 2003, v. 16, p. 1813-1820.

79. Schwartz H.J., Golden D.B., Lockey R.F. Venom immunotherapy in the Hymenopteraallergic pregnant patient. J. Allergy Clin. Immunol. 1990, v. 85, p. 709-712.

80. Shaikh W.A., Shaikh S.W. A prospective study on the safety of sublingual immunotherapy in pregnancy. J. Allergy. 2012, v. 67, p. 741-743.

81. Metzger W.J., Turner E., Patterson R. The safety of immunotherapy during pregnancy. J. Allergy Clin. Immunol. 1978, v. 61, p. 268-272.
    

82. Shaikh W.A. A retrospective study on the safety of immunotherapy in pregnancy. Clin. Exp. Allergy. 1993, v. 23, p. 857-860.

83. Marshal G.D. Jr. Allergen immunotherapy in HIV-infected patients. Immunol. Allergy Clin. North Am. 1997, v. 2, p. 303-317.

84. Marshal G.D. Jr. AIDS, HIV-positive patients, and allergies. Allergy Asthma Proc. 1999, v. 20, p. 301-304.

85. From the Centers for Disease Control and Prevention. 1993. Revised classification system for HIV infection and expanded surveillance case definition for AIDS among adolescents and adults. JAMA. 1993, v. 269, p. 729-730.

86. Marcoval J., Moreno A., Mana Titel J. Subcutaneous sarcoid- osis localized to sites of previous desensitizing injections. Clin. Exp. Dermatol. 2007, v. 33, p. 132-134.

87. Schulze J., Rose M., Zielen S. Beekeepers anaphylaxis: successful immunotherapy covered by omalizumab. J. Allergy. 2007, v. 62, p. 963-964.

88. Kontou-Fili K., Filis C.I. Prolonged high dose omalizumab is required to control reactions to venom immunotherapy in mastocytosis. J. Allergy. 2009, v. 64, p. 1384-1385.

89. Casale T.B., Busse W.W., Kline J.N. et al. Omalizumab pretreatment decreases acute reactions after rush immunotherapy for ragweed-induced seasonal allergic rhinitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2006, v. 117, p. 134-140.

Информационная страница

Курбачёва Оксана Михайловна, ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, г. Москва, зав. отделением бронхиальной астмы, профессор, доктор медицинских наук.

Павлова Ксения Сергеевна, ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, г. Москва, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения бронхиальной астмы.

Дополнительные утверждения:

Авторы согласны на публикацию представленной работы.

Авторы подтверждают, что данная рукопись в настоящее время не представлена для публикации в другие издания и не была принята для публикации в других изданиях.