Статьи

Andrzej Bozek1, Aleksandra Foks, Karolina Trzaska, Giorgio Walter Canonica.

Долгосрочные эффекты сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии

28.05.2021

Andrzej Bozek1, Aleksandra Foks1, Karolina Trzaska1, Giorgio Walter Canonica2

1 Клиническое отделение внутренних болезней, дерматологии и аллергологии в Забже, Медицинский университет Силезии в Катовице, Польша

2 Университет Humanitas, Милан, Италия

Аннотация

Введение. Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) является ключевым методом лечения аллергического ринита. Однако долгосрочную эффективность АСИТ еще предстоит изучить.

Цель. Оценить клинические и иммунологические долгосрочные эффекты сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии (СЛИТ) в отношении распространенных аэроаллергенов у пожилых пациентов с аллергическим ринитом.

Материалы и методы. Это исследование представляло собой проспективное последующее наблюдение за пациентами с аллергическим ринитом, прошедшими СЛИТ в отношении пыльцы трав или клещей домашней пыли (КДП). После 3 лет СЛИТ 115 пациентов сравнивали с группой плацебо в течение дополнительных 5 лет наблюдения. Во время исследования проводился мониторинг комбинированной оценки симптомов и медикаментозного лечения (SMS), качества жизни и концентрации IgG4 к Phleum pratense или Dermatophagoides pteronyssinus.

Результаты. Через пять лет после прекращения СЛИТ все еще наблюдался значительный клинический эффект по SMS по сравнению с исходным уровнем сразу после СЛИТ и через 5 лет: 7,53 ± 2,09 по сравнению с 2,45 ± 0,72 и 3,09 ± 1,07 (p < 0,05) для КДП и 8,19 ± 2,41 по сравнению с 3,05 ± 1,62 и 4,47 ± 2,31 (p < 0,05) для пыльцы трав. Качество жизни, оцененное с помощью опросника по качеству жизни пациентов с риноконъюнктивитом, значимо улучшилось у пациентов, прошедших СЛИТ, и осталось на хорошем уровне после 5 лет наблюдения. В течение 5 лет наблюдения после СЛИТ не было выявлено значимых изменений в уровнях специфических IgG4 и анализируемых аллергенов по сравнению с результатами сразу после СЛИТ.

Выводы. Положительный эффект, полученный после СЛИТ в отношении пыльцы трав или клещей домашней пыли, сохранялся в течение длительного периода после АСИТ.

Ключевые слова: сублингвальная иммунотерапия, аллергический ринит, аллергия.

Введение

Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) часто используется для лечения многих IgE-опосредованных заболеваний: аллергического риноконъюнктивита, некоторых случаев бронхиальной астмы и повышенной чувствительности к пчелиному и осиному яду [1–3]. Аллерген-специфическую иммунотерапию пытались применять и при других аллергических заболеваниях. Во многих исследованиях было показано, что аллерген-специфическая иммунотерапия эффективна и безопасна [4, 5]. АСИТ является важным инструментом современной аллергологии, хотя многие сомнения пока не разрешены. Например, может ли АСИТ вызвать достаточную долгосрочную иммунологическую толерантность к аллергенам, которая сохраняется после прекращения этой терапии? Особенно мало исследований проводилось по сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии (СЛИТ) [6–8].

В настоящее время имеется много подтверждений того, что СЛИТ безопасна и эффективна, как и инъекционная аллерген-специфическая иммунотерапия (ПКИТ) [1]. Однако ПКИТ часто воспринимают как терапию, обеспечивающую более длительный эффект.

Цель

Цель данного исследования заключалась в оценке долгосрочного клинического влияния СЛИТ на распространенные аэроаллергены у пациентов с аллергическим ринитом после прекращения иммунотерапии.

Материалы и методы

Дизайн исследования

Это исследование представляло собой проспективное последующее наблюдение за пациентами с аллергическим ринитом, завершившими СЛИТ в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях [9, 10]. В ходе дальнейшего наблюдения пациентов, проходивших СЛИТ, сравнивали с пациентами, получавшими плацебо. Проводили два параллельных наблюдения: А — пациенты после СЛИТ или плацебо в отношении пыльцы трав; В — пациенты после СЛИТ в отношении клещей домашней пыли (КДП).

Наблюдение А: 47 пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом (возраст 65,8 ± 4,9 года) в течение 3 лет проходили СЛИТ с использованием аллергена клещей домашней пыли, и их сравнивали с группой плацебо [9]. Использовали аллергены Staloral 300 ИР Dermatophagoides pteronyssinus и D. farinae 50/50 (Stallergenes Greer, Лондон, Великобритания). Комбинированную оценку симптомов и медикаментозного лечения (SMS), средний скорректированный балл оценки симптомов (AAdSS) и уровень IgG4 измеряли в начале и в конце иммунотерапии.

Наблюдение B: 68 пациентов с интермиттирующим аллергическим ринитом (возраст 63,2 ± 3,1 года) проходили предсезонно-сезонную СЛИТ в течение 3 лет с использованием аллергена пыльцы трав, и их сравнивали с группой плацебо [10]. Использовали экстракт трав Staloral 300 ИР (Stallergenes Greer, Лондон, Великобритания). Определяли параметры, указанные выше.

В этом исследовании проспективные наблюдения начинались с момента окончания СЛИТ (или применения плацебо) в каждой группе.

Пациенты

Характеристики пациентов после СЛИТ, непосредственно перед наблюдением, представлены в табл. 1 для СЛИТ с использованием аллергена клещей домашней пыли и в табл. 2 для СЛИТ с использованием аллергена пыльцы трав.

Протокол

Пациенты должны были вести дневник в течение всего 5-летнего периода наблюдения с 2013 по 2018 год. Ежегодно (май — июнь для наблюдения В и с октября по ноябрь для наблюдения А) выполняли следующее:

1. Анализ оценки симптомов и употребления лекарственных препаратов на основе дневника.

2. Измерение уровней специфических IgE и IgG4 к D. pteronyssinus или Phleum pratense (в зависимости от типа СЛИТ).

3.   Оценка качества жизни с использованием опросника по качеству жизни при риноконъюнктивите (RQLQ).

Оценка симптомов и медикаментозного лечения (SMS)

С 2013 по 2018 год проводился мониторинг клинических симптомов аллергии у пациентов и применения лекарственных препаратов.

Таблица 1. Пациенты, прошедшие СЛИТ с использованием аллергена КДП

Параметр

Активный препарат

Плацебо

Зна-чение р

Возраст, средний ± SD [лет]

65,8 ± 4,9

67,2 ± 5,9

НЗ

Мужчины / женщины

23/24

28/27

НЗ

Продолжительность ринита, средняя ± SD [лет]

15,7 ± 4,8

14,3 ± 6,2

НЗ

Бронхиальная астма, n

6

5

НЗ

Экзема, n

4

6

НЗ

Курильщики, n

3

3

НЗ

Длительность СЛИТ, средняя ± SD [месяцев]

37,2 ±2,8

Пациенты регистрировали назальные и глазные симптомы и применение лекарственных препаратов каждый день в течение периода наблюдения (3 года во время исследований и 5 лет последующего наблюдения). Проводился мониторинг 4 назальных симптомов (чихание, ринорея, зуд и заложенность) и 2 глазных симптомов (зуд и слезотечение). Каждый день пациент оценивал выраженность каждого отдельного симптома за прошлые 24 часа по 4‑балльной шкале: 0 — нет симптомов; 1 — легкие симптомы, 2 — умеренные симптомы и 3 — тяжелые симптомы [11].

Оценка применения резервных препаратов была основана на рекомендациях Всемирной аллергологической организации (World Allergy Organization, WAO): 1 балл за применение антигистаминных препаратов, 2 балла за применение назальных кортикостероидов и 3 балла за применение пероральных кортикостероидов [11].

Была представлена комбинированная оценка симптомов и медикаментозного лечения (SMS). Кроме того, определяли общий балл комбинированной оценки ринита (TCRS), в которой основное внимание уделяется назальным симптомам и лекарственным препаратам, используемым при аллергическом рините [12].

Все баллы по симптомам и медикаментозному лечению, полученные во время СЛАИТ (до начала последующего наблюдения), были апостериорно пересчитаны в соответствии с описанным выше методом и использовались для анализа.

Симптоматическое лечение

Пациентам разрешалось использовать следующие препараты: антигистаминные препараты (левоцетиризин 5 мг в таблетках), интраназальные кортикостероиды (мометазон), антигистаминные препараты для местного применения в глазных каплях (эбастин) и метилпреднизолон (4 мг в таблетках). Применять другие противоаллергические препараты в период наблюдения не разрешалось.

Аллерген-специфические IgE и IgG4

В начале, в конце наблюдения и каждый год в ходе наблюдения определяли уровни сывороточных специфических IgE и IgG4 к D. pteronyssinus и Phleum pratense с помощью метода ImmunoCAP (Thermo Fisher Scientific, Упсала, Швеция) в соответствии с инструкциями производителя. Результаты считались положительными, когда концентрация sIgE превышала 0,35 МЕ/мл (согласно инструкции производителя).

Таблица 2. Пациенты, прошедшие СЛИТ с использованием аллергена пыльцы трав

Параметр

Активный препарат

Плацебо

Зна-чение р

Возраст, средний ± SD [лет]

62,2 ± 3,2

64,1 ± 3

НЗ

Мужчины / женщины

21/17

18/16

НЗ

Продолжительность ринита, средняя ± SD [лет]

11,7 ± 7,5

10,8 ± 8,4

НЗ

Бронхиальная астма, n

3

2

НЗ

Экзема, n

2

3

НЗ

Курильщики, n

4

3

НЗ

Длительность СЛИТ, средняя ± SD [месяцев]

15,5 ± 4,8

Кроме того, в заключительном анализе также использовались результаты по IgE и IgG4 и соответствующим аллергенам, полученные в ходе исследований СЛИТ.

Статистический анализ

Первичной конечной точкой было изменение среднего балла по SMS и TCRS в течение 5 лет наблюдения по сравнению с плацебо.

Второй конечной точкой была оценка качества жизни в течение 5 лет после СЛИТ. Проводился мониторинг сохранения иммунного ответа на СЛИТ по изменению концентрации аллерген-специфических IgE и IgG4.

Описательные анализы проводили с использованием критерия t Стьюдента или критерия Уилкоксона. Для анализа изменений качества жизни использовался критерий χ2. Анализы проводились с использованием программного обеспечения Statistica 8.12 (SoftPol, Краков, Польша). Значение p < 0,05 считалось статистически значимым.

Результаты

Через 5 лет после прекращения СЛИТ по-прежнему наблюдался значимый клинический эффект по оценкам SMS и TCRS по сравнению с исходным уровнем (до СЛИТ) и с группами плацебо. В течение последующих 5 лет наблюдения оценка SMS в обеих проанализированных группах СЛИТ (наблюдения А и В) была значимо ниже, чем в группе плацебо.

Результаты представлены в табл. 3 и 4. Тенденции в оценках TCRS показаны на рис. 1.

Иммунологические параметры

Уровень аллерген-специфического IgE к D. pteronyssinus в сыворотке снизился во время исследования СЛИТ и оставался на том же уровне через 5 лет после прекращения иммунотерапии по сравнению с группой плацебо. Аналогичная тенденция наблюдалась и у пациентов, прошедших СЛИТ с использованием антигена пыльцы трав (табл. 5).


0 — исходный уровень, 3 — окончание СЛИТ (КДП или травы), 1f — первый год последующего наблюдения, 2f — второй год последующего наблюдения и т. д.; СЛИТ — сублингвальная аллерген-специфическая иммунотерапия, КДП — клещи домашней пыли.

Рис. 1. Средний балл TCRS в группе активного лечения в течение периода последующего наблюдения по сравнению с исходным уровнем

Таблица 3. Долгосрочный эффект через 5 лет после завершения СЛИТ с использованием аллергена КДП по сравнению с группой плацебо

Переменная

Исходный* балл по SMS

После СЛИТ

Различия в скорректированных средних**

Балл по SMS после 5 лет последующего наблюдения

Различия в скорректиро-ванных средних***

Активное лечение (n = 38)

7,53 ± 2,09

2,45 ± 0,72

-5,11

3,09 ± 1,07

-4,52 ± 1,1

Плацебо (n = 34)

7,69 ± 1,98

7,04 ± 2,31

-0,22

8,14 ± 2,51

0,61 ± 0,5

Значение р

НЗ

0,002

0,0001

0,003

0,001

SMS — комбинированная оценка симптомов и медикаментозного лечения, СЛАИТ — сублингвальная аллерген-специфическая иммунотерапия.

* За год до начала СЛИТ.

** Различия в баллах по SMS после СЛИТ по сравнению с исходным уровнем.

*** Различия в баллах по SMS после 5 лет последующего наблюдения по сравнению с исходным уровнем.

Таблица 4. Долгосрочный эффект через 5 лет после завершения СЛИТ с использованием аллергена пыльцы трав по сравнению с группой плацебо

Переменная

Исходный* балл по SMS

После СЛИТ

Различия в скорректированных средних**

Балл по SMS после 5 лет последующего наблюдения

Различия в скорректи-рованных средних***

Активное лечение (n = 47)

8,19 ± 2,41

3,05 ± 1,62

-4,41

4,47 ± 2,31

-3,82 ± 2,04

Плацебо (n = 55)

9,11 ± 2,77

8,84 ± 2,11

-0,18

9,77 ± 2,51

0,49 ± 0,34

Значение р

НЗ

0,002

0,004

0,003

0,002

SMS — комбинированная оценка симптомов и медикаментозного лечения, СЛАИТ — сублингвальная аллерген-специфическая иммунотерапия.

* За год до начала СЛИТ.

** Различия в баллах по SMS после СЛИТ по сравнению с исходным уровнем.

*** Различия в баллах по SMS после 5 лет последующего наблюдения по сравнению с исходным уровнем.

Таблица 5. Изменения концентрации IgE в сыворотке крови во время последующего наблюдения

Переменная

Исходный уровень

После СЛИТ

Через 3 года после СЛИТ

Через 5 лет после СЛИТ

IgE к D. pteronyssinus, среднее значение ± SD [кЕд/л]

Активный препарат

44,1 ± 9,55

32,1 ± 8,21

34,53 ± 8,22

35,91 ± 6,9*

Плацебо

39,56 ± 6,03

41,61 ± 11,2

45,03 ± 12,1

44,34 ± 11,8

Значение р

НЗ

0,032

0,039

НЗ

IgE к Phleum pratense, среднее значение ± SD [кЕд/л]

Активный препарат

39,5 ± 17,5

28,17 ± 10,09

30,02 ± 5,16

31,01 ± 5,12*

Плацебо

41,81 ± 12,52

45,89 ± 9,64

48,03 ± 9,4

43,22 ± 5,15

Значение р

НЗ

0,009

0,023

0,04

СЛИТ — сублингвальная аллерген-специфическая иммунотерапия, НЗ — незначимый.

* Значимое различие по сравнению с исходным уровнем при p < 0,05.

Уровень антиген-специфического IgG4 к D. pteronyssinus в сыворотке увеличился в исследуемой группе во время СЛИТ. В течение 5 лет наблюдения после СЛИТ не было выявлено значимых изменений в уровнях специфических IgG4 по анализируемым аллергенам по сравнению с результатами сразу после завершения СЛИТ. Однако уровень IgG4 по Phleum pratense снизился, хотя и незначимо, на четвертом и пятом годах наблюдения (табл. 6).

Таблица 6. Изменения концентрации IgG4 в сыворотке крови во время последующего наблюдения

Переменная

После СЛИТ

Через 3 года после СЛИТ

Через 5 лет после СЛИТ

IgG4 к D. pteronyssinus, среднее значение ± SD [AU/ml]*

Активный препарат

50,29 ± 9,04

44,03 ± 11,15

45,02 ± 10,2

IgG4 к Phleum pratense, среднее значение ± SD [AU/ml]*

Активный препарат

57,81 ± 13,02

52,02 ± 5,16

53,09 ± 5,99

* Анализ IgG4 в группе плацебо не проводился из-за стабильного и очень низкого уровня IgG4 к анализируемым аллергенам и частичного отсутствия данных в обоих исследованиях.

Качество жизни

Качество жизни, оцененное с помощью опросника RQLQ, значимо улучшилось у пациентов, прошедших СЛИТ, и осталось на хорошем уровне после 5 лет наблюдения:

1) при СЛИТ с использованием аллергена КДП (средний исходный балл по RQLQ; сразу после СЛИТ; после 5 лет последующего наблюдения): 1,48 (95 % CI: 1,33–1,79); 1,01 (95 % CI: 0,82–1,15); 1,13 (95 % CI: 0,78–1,24) соответственно;

2) при СЛИТ с использованием аллергена пыльцы трав (средний исходный балл по RQLQ; сразу после СЛИТ; после 5 лет последующего наблюдения): 1,59 (95 % CI: 1,26–1,89); 0,97 (95 % CI: 0,62–1,43); 1,1 (95 % CI: 0,88–1,31) соответственно.

Обсуждение

Долгосрочные клинические и иммунологические эффекты после окончания АСИТ до сих пор изучаются с большим интересом. Данных, особенно по СЛИТ, достаточно для анализа этого вопроса [6, 7]. Этот вопрос необходимо изучить более подробно из-за ожиданий врачей и пациентов после АСИТ у пожилых пациентов.

В данном исследовании подтвержден хороший клинический эффект СЛИТ с использованием разных аллергенов и протоколов их применения. Значимое снижение комбинированной оценки симптомов и медикаментозного лечения, достигнутое после обоих видов СЛИТ, длительное время оставалось на одном и том же значимом уровне. Особенно это было заметно по сравнению с плацебо. Дополнительным подтверждением этого является хорошее качество жизни, которое сохранялось и через 5 лет после окончания АСИТ.

Эти результаты согласуются с данными других исследований СЛИТ с использованием аллергена пыльцы трав [7] и клещей домашней пыли [6, 13]. Однако в этих цитируемых исследованиях представлены данные только по двухлетнему наблюдению после прекращения СЛИТ.

Также были отмечены значимые улучшения оценок TCRS, основанные на анализе баллов в домене ринита. Такие результаты имеют решающее значение для пациентов, поскольку проблемы с носом значимо снижают качество жизни [14].

Более того, динамика изменений иммунологических показателей также была обнадеживающей даже после 5 лет наблюдения: легкое снижение уровня аллерген-специфического IgE и повышение уровня IgG4. Однако у некоторых пациентов, особенно в группе КДП, не отмечено значимого снижения концентрации аллерген-специфического IgE во время или после СЛИТ.

Эти результаты были аналогичны другим исследованиям, но таких длительных наблюдений после СЛИТ еще не проводилось. Следует отметить, что оценки проводились у участников зрелого возраста, что является особенно важным дополнительным преимуществом данного исследования.

Основным ограничением исследования является относительно небольшая группа пациентов. По этой причине авторы решили продемонстрировать два разных исследования с похожими результатами.

Также не учитывалось влияние на результаты сезона цветения или воздействия клещей. Однако динамика результатов, наблюдаемая в последующие годы, была разной в исследуемых группах и в группе плацебо и стабильной в течение всего периода наблюдения.

Выводы

Положительный эффект, полученный после СЛИТ в отношении пыльцы трав или клещей домашней пыли, сохранялся в течение длительного периода после АСИТ. По-прежнему необходимы дальнейшие дополнительные исследования.

Конфликт интересов

Авторы не заявляют о каком-либо конфликте интересов.

Литература

  1. Jutel M, Agache I, Bonini S, et al. International Consensus on Allergen Immunotherapy II: mechanisms, standardization, and pharmacoeconomics. J Allergy Clin Immunol 2016; 137: 358-68.

  2. Bousquet J, Lockey R, Mailing HJ. Allergen immunotherapy; therapeutic vaccines for allergic diseases - a WHO position paper. J Allergy Clin Immunol 1998; 102: 558-62.

  3. Klimek L, Pfaar O. A comparison of immunotherapy delivery methods for allergen immunotherapy. Expert Rev Clin Immunol 2013; 9: 465-74.

  4. Tao L, Shi B, Shi G, Wan H. Efficacy of sublingual immunotherapy for allergic asthma: retrospective meta-analysis of randomized, double-blind and placebo-controlled trials. Clin Respir J 2014; 8: 192-205.

  5. Passalacqua G, Canonica GW. Specific immunotherapy in asthma: efficacy and safety. Clin Exp Allergy 2011; 41: 1247-55.

  6. Karakoc-Aydiner E, Eifan AO, Baris S, et al. long-term effect of sublingual and subcutaneous immunotherapy in dust mite-allergic children with asthma / rhinitis: a 3-year prospective randomized controlled trial. Investig Allergol Clin Immunol 2015; 25: 334-42.

  7. Didier A, Malling HJ, Worm M, et al. Prolonged efficacy of the 300IR 5-grass pollen tablet up to 2 years after treatment cessation, as measured by a recommended daily combined score. Clin Transl Allergy 2015; 5: 12.

  8. Dominicus S. 3-years’ long-term effect of subcutaneous immunotherapy (SCIT) with a high-dose hypoallergenic 6-grass pollen preparation in adults. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2012; 44: 135-40.

  9. Bozek A, Ignasiak B, Filipowska B, Jarzab J. House dust mite sublingual immunotherapy: a double-blind, placebo-controlled study in elderly patients with allergic rhinitis. Clin Exp Allergy 2012; 43: 242-8.

  10. Bozek A, Kolodziejczyk K, Warkocka-Szoltysek B, Jarzab J. Grass pollen sublingual immunotherapy: a double-blind, placebo-controlled study in elderly patients with seasonal allergic rhinitis. Am J Rhinol Allergy 2014; 28: 423-7.

  11. Canonica GW, Baena-Cagnani CE, Bousquet J, et al. Recommendations for standardization of clinical trials with Allergen Specific Immunotherapy for respiratory allergy. A statement of a World Allergy Organization (WAO) taskforce. Allergy 2007; 62: 317-24.

  12. Grouin JM, Vicaut E, Jean-Alphonse S, et al. The average Adjusted Symptom Score, a new primary efficacy end-point for specific allergen immunotherapy trials. Clin Exp Allergy 2011; 41: 1282-8.

  13. Song W, Lin X, Chai R. Evaluation of long-term effect for house dust mite subcutaneous immunotherapy for patients with allergic rhinitis. Zhonghua Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi 2015; 50: 632-5.

  14. Busse PJ. Allergic respiratory disease in the elderly. Am J Med 2007; 120: 498-502.